Geneesmiddelen op maat met farmacogenetica

Ruim 95 procent van de bevolking draagt ten minste één genetische variant bij zich die verantwoordelijk is voor een afwijkend geneesmiddelmetabolisme. Maaike van der Lee doet onderzoek naar deze variaties en legt uit hoe we de kennis hierover kunnen toepassen in de klinische praktijk.

Maaike van der Lee werkt op de afdeling Klinische Farmacie en Toxicologie in het LUMC. Daar werkt ze als apotheker en doet ze onderzoek op het gebied van farmacogenetica: een wetenschap die de invloed van genetische variaties op de individuele respons op medicatie onderzoekt. “Iedereen reageert anders op geneesmiddelen”, vertelt Maaike. “Dit wordt onder andere veroorzaakt door variaties in onze genen. Als je weet hoe iemand op een medicijn reageert, dan kun je de dosis daarop aanpassen of een ander medicijn voorschrijven.”

Leverenzymen

Er zijn verschillende factoren die de metabolisatie van geneesmiddelen beïnvloeden. Variaties in het stukje DNA dat codeert voor leverenzymen zijn een veel voorkomende oorzaak. “Deze enzymen”, legt Maaike uit, “Zijn verantwoordelijk voor het afbreken van geneesmiddelen. Wanneer je daar een genetische variatie hebt, breek je een geneesmiddel trager of sneller af. Bij een tragere afbreking krijg je meer van het middel in je bloed, en heb je een grotere kans op bijwerkingen. Aan de andere kant, als je een geneesmiddel sneller afbreekt, is het te snel uit je bloed en dus minder effectief.”

Een middel waar farmacogenetica goed wordt toegepast is Clopidogrel. Deze bloedverdunner wordt vaak na een hartaanval voorgeschreven. “Leverenzymen zetten Clopidogrel in het lichaam om tot een werkzame stof”, vertelt Maaike. “Door een variatie in het DNA komt het bij sommige patiënten voor dat het middel niet wordt omgezet. Er bestaat een alternatief geneesmiddel, maar deze is in principe een tweede keuze. Door het afnemen van een genetische test kan de arts of apotheker heel precies bepalen wie op clopidogrel reageert en wie beter het alternatieve geneesmiddel krijgt voorgeschreven.”

In het LUMC wordt bij Clopidogrel vooraf bepaald of het geneesmiddel effectief is, maar over het algemeen wordt achteraf naar de genetica gekeken om bijwerkingen te verklaren. Bijvoorbeeld bij een patiënt die meerdere antidepressiva heeft geprobeerd en veel last heeft van bijwerkingen. De genetische informatie helpt dan om een alternatieve behandeling te bepalen. “Uiteindelijk willen we bij iedereen die met een geneesmiddel start waarvan wij weten dat genetica een rol speelt, eerst een test doen. Zo voorkom je dat iemand een middel probeert en last krijgt van bijwerkingen”, voegt Maaike toe.

AI-model

Bij het bepalen van geneesmiddelenmetabolisme wordt enzymactiviteit op dit moment ingedeeld in vier categorieën: geen, verminderd, normaal en meer activiteit. De genetische varianten zijn echter veel breder dan deze categorieën, legt Maaike uit. “Wij hebben onderzoek gedaan naar het CYP2D6-enzym. Dit leverenzym is verantwoordelijk voor de verwerking van een kwart van de veelgebruikte medicijnen. Bij een groep van ruim 650 patiënten zagen wij meer dan 200 verschillende genetische varianten. Met de huidige methode groepeer je dus meer dan 200 varianten in vier categorieën.”

Samen met haar collega’s heeft Maaike een alternatieve benadering onderzocht. “Door middel van long-read sequencing hebben we alle genetische variaties in het CYP2D6-enzym in kaart gebracht bij onze patiëntengroep. Daarnaast hebben we informatie over de activiteit van het CYP2D6-enzym, uit de bloedspiegels van de patiënten.” Deze informatie gebruikten de onderzoekers om een AI-model te trainen en de werking van het enzym te voorspellen. “Met de huidige groepering in vier categorieën konden wij 54 procent van het verschil in enzymactiviteit verklaren, maar met een continue-schaal was dat 79 procent. Het verschil in percentage is zo hoog, omdat de continue schaal alle varianten meeneemt en de patiënten niet groepeert.”

De voorspelling over het geneesmiddelenmetabolisme van een individu is met deze nieuwe benadering een stuk nauwkeuriger. Maar Maaike legt uit dat een brede toepassing van deze methode nog niet mogelijk is. “We hebben dit nu voor één geneesmiddel aangetoond. En er zijn ook andere factoren die je wilt onderzoeken, zoals dosering en bijwerkingen van patiënten. Onze grootste beperking op dit moment is de data. We hebben goede data nodig en grote cohorten. Een AI-model is tenslotte zo goed als de data die je erin stopt.”

DNA-medicatiepas

Nederland is koploper op het gebied van farmacogenetica. De farmacogenetica werkgroep van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie (KNMP) heeft farmacogenetica-richtlijnen ontwikkeld, welke zijn geïntegreerd in voorschrijfsystemen. In de praktijk betekent dit dat de apotheker of arts een melding krijgt wanneer een aangepaste dosis of een alternatief geneesmiddel geadviseerd is, op basis van de genetische informatie. “Deze manier van werken is al sterk geïntegreerd en we zien een verschuiving, waarbij naast de ziekenhuizen ook steeds meer huisartsen hiermee werken.” Patiënten vragen zelf ook steeds vaker een test aan, en met de komst van DNA-medicatiepassen wordt het gangbaarder. “Ik denk dat farmacogenetica een standaardonderdeel van de gezondheidszorg wordt. De test hoef je maar één keer te doen en het levert aantoonbare gezondheidswinst op.”

Wil je meer weten? Maaike van der Lee geeft tijdens de eendaagse conferentie “Innovations in DNA & RNA Technologies” op 16 april een lezing over farmacogenetica en hoe we deze kennis kunnen toepassen in de klinische praktijk. Bezoek de website voor meer informatie en meld je aan voor een gratis bezoek.